Résumé de recherche ME / CFS pour 2018

L'année 2018 a été une année charnière pour la recherche en ME / CFS, avec plus de 200 publications traitant spécifiquement de divers aspects de la ME / CFS. Un travail fondamental a été réalisé par d'éminents scientifiques biomédicaux du monde entier, tirant parti de technologies novatrices et de stratégies d'analyse puissantes pour améliorer notre compréhension de la présentation de la maladie, de sa physiopathologie et de ses modalités de traitement efficaces. De la neuro-imagerie sophistiquée à la caractérisation du dysfonctionnement des cellules immunitaires, l'ensemble des travaux réalisés cette année situe nettement l'EM / SFC dans le domaine des maladies neuro-immunes.

Les rapports de l'année écoulée couvrent un large éventail de domaines, mettant en lumière la nature physiologique et biochimique de la maladie et décrivant des éléments uniques de l'expérience ME / CFS tels que le malaise post-effort et la stigmatisation sociale. Il est important de noter que cette année a été marquée par des essais cliniques d'agents biochimiques et de techniques immunomodulatrices, ainsi que par des réanalyses substantielles mettant en échec les essais antérieurs de traitements basés sur le paradigme psychosomatique. Un profilage moléculaire complet pour faciliter l'identification de biomarqueurs et de nouvelles cibles thérapeutiques a permis au domaine de se rapprocher de la perspective de mesures de diagnostic objectives et d'essais cliniques novateurs.

Cet article résume les points saillants des domaines clés de la recherche en ME / SCS et décrit brièvement de nombreux articles de recherche primaires publiés au cours de la dernière année. Une version graphique interactive de ce résumé est également disponible auprès de SMCI.

NEUROLOGIE

L'année 2018 a été une année particulièrement forte pour la neuroimagerie, avec une multitude d'études mettant en œuvre des technologies modernes et exploitant des techniques d'analyse sophistiquées pour évaluer les anomalies neurologiques inflammatoires, structurelles et fonctionnelles. En l’absence d’accès à un biorépositif du cerveau du patient, les chercheurs se sont penchés sur la mesure dans laquelle une activité aberrante pouvait être détectée par des techniques non invasives et ont produit des résultats remarquables impliquant de manière concluante un dysfonctionnement neurologique dans la physiopathologie de la maladie ME / CFS. Ensemble, les travaux réalisés constituent une démonstration remarquable de l'altération de la structure et de la fonction neurologiques dans le cerveau des patients atteints d'EM / SFC, ce qui met systématiquement en évidence une base physiologique de la déficience cognitive et du dysfonctionnement autonome déclarés par les patients à l'aide de mesures objectives.

Zinn et al. ont été en mesure de discerner les différences d’activité neurologique par électroencéphalogramme (EEG), un test qui enregistre les schémas électriques dans le cerveau.

Nakatomi et al. neuroinflammation généralisée observée associée à la sévérité des symptômes par la topographie par émission de positrons (TEP).

Par IRM fonctionnelle (IRMf), Boissoneault, et al. et Shan et al. connectivité fonctionnelle diminuée mesurée (configuration des interactions entre les zones du cerveau).

Barnden et al. découverte de déficits de conduction neurale dans le tronc cérébral de patients atteints du SFC (Fukuda), en proposant qu'une augmentation compensatoire de la myéline («isolant» autour des neurones) puisse se produire dans cette région et compromettre la fonction cérébrale.

Staud et al. ont évalué les différences de différences dans les schémas de circulation sanguine cérébrale après une tâche d'effort cognitif chez des sujets atteints d'EM / SFC par rapport à des témoins sains.

Boissoneault et al. ont constaté que la variabilité du débit sanguin sanguin et du rythme cardiaque (différences dans la durée entre les battements du coeur) était inversement corrélée au niveau de fatigue.

Sevel et al. a testé l'efficacité d'une plate-forme d'apprentissage machine pour discerner les anomalies structurelles neurologiques dans l'EM / SFC.

Kimura et al. anomalies microstructurales mesurées dans le cerveau des patients par IRM, en notant une diminution significative des métriques neurologiques physiques dans des régions spécifiques par rapport aux contrôles sains.

Rowe et al. ont identifié plusieurs patients atteints d'EM / SFC dont la sténose de la colonne cervicale (compression de la moelle épinière cervicale) contribuait à leurs symptômes, comme indiqué par l'amélioration après chirurgie corrective. La série de cas souligne l’importance d’un examen neurologique minutieux des patients pour cette affection.

Répondant à l’hypothèse de Naviaux selon laquelle l’EM / SFC pourrait impliquer des processus en jeu dans l’autisme et le fait que les deux maladies partagent des symptômes de sensibilisation centrale (modifications du système nerveux central produisant une douleur chronique), Bileviciute-Ljungar, et al. caractéristiques mesurées de l’autisme dans une cohorte du SFC, mais n’a pas observé de taux élevé de traits autistiques.

Nilsson et al. ont testé un agoniste des récepteurs de la dopamine et de la sérotonine, le (-) - OSU6162, dans le cadre d'un essai clinique, et ont mis en évidence des améliorations corrélatives mais non significatives de la fatigue autodéclarée, en particulier dans un sous-groupe recevant des antidépresseurs.

IMMUNOLOGIE ET ​​MICROBIOME

Les enquêtes immunologiques se sont avérées être le domaine le plus actif de la recherche en ME / SCF cette année. La portée des études couvrait de nombreux domaines, allant du profilage de base et de la recherche de biomarqueurs à des évaluations de suivi ciblées de mécanismes spécifiques, en passant par des essais cliniques. Il est important de noter que de nombreux efforts ont compris des analyses de stratification pour discerner les sous-groupes de patients à l’aide de mesures objectives et les relier à des symptômes spécifiques. S'appuyant sur des rapports novateurs d'auto-immunité dans l'EM / SFC publiés au cours des années précédentes, de nombreuses études ont été consacrées à la détection des autoanticorps et à l'élimination thérapeutique. La caractérisation approfondie de la distribution et des propriétés fonctionnelles de plusieurs types de cellules immunitaires (T, B, NK et globules rouges) a révélé un spectre de phénomènes anormaux en jeu dans le sang de ME / CFS, comprenant une susceptibilité accrue à la mort cellulaire, des fréquences aberrantes de certains sous-ensembles de cellules et l'abondance compromise de protéines essentielles aux fonctions cellulaires clés. La recherche de différences dans les facteurs solubles circulant dans le sang a également fourni des preuves d'activation immunitaire. La cartographie à haut débit des signatures épigénétique, ARN, exosome et microbiome a été ajoutée au profilage fondamental de l'état de la maladie ME / CFS pour l'identification potentielle de biomarqueurs. Les effets d'événements immunomodulateurs tels que l'infection virale et la vaccination sur l'incidence de l'EM / SFC ont également été explorés.

Scheibenbogen et al. mené une petite étude chez des patients post-infectieux présentant un taux élevé d’autoanticorps dirigés contre les récepteurs ß2-adrénergiques, à l’aide d’une technique appelée immunoadsorption, dans laquelle les anticorps IgG sont éliminés du sang. Les auteurs ont mesuré les cellules B mémoire réduites, les plasmocytes et les autoanticorps. 7/10 patients ont signalé une amélioration des symptômes à court terme et 3/10 à long terme après la procédure.

Günther et al. a utilisé une approche impartiale pour explorer le paysage de la spécificité des anticorps chez les patients atteints d'EM / SFC, en identifiant une signature unique qui distingue les patients des témoins sains.

Rekeland et al. ont analysé rétrospectivement le sérum de patients d’un essai de rituximab afin de mesurer les taux de médicaments et d’anticorps anti-médicaments (qui bloqueraient son activité) chez les patients qui ont répondu au traitement et ceux qui ne l’ont pas fait, afin de déterminer si ces facteurs ont influencé les résultats. La concentration de rituximab dans le sang des patients ne différait pas entre les répondeurs et les non-répondeurs et aucun anticorps anti-médicament n'a été trouvé. De plus, les patients ont présenté un nombre réduit de lymphocytes B, indiquant que le médicament était efficace.

En récapitulant des observations remontant à 1987 à l’aide de techniques modernes, Saha et al. ont démontré une diminution de la capacité des érythrocytes (globules rouges qui livrent l'oxygène aux tissus) des patients atteints d'EM / SFC à être flexibles et à rester intacts lorsqu'ils traversent de petits espaces. Ce phénomène de diminution de la déformabilité est également observé dans les cas de septicémie et de maladies à dysfonctionnement vasculaire, telles que le diabète. Bien que la saturation en oxygène total et l'hémoglobine semblent adéquates chez les patients, cette étude suggère que leurs érythrocytes sont plus susceptibles d'être endommagés lorsqu'ils passent à travers de petits capillaires dans les tissus périphériques.

Eaton et al. ont fourni des preuves de l'effet inhibiteur du rituximab sur les cellules NK (Natural Killer) à fortes doses in vitro, ce qui suggère une utilisation prudente, notamment chez les patients présentant un dysfonctionnement des cellules NK.

Rivas et al. documenté des fréquences plus basses des cellules T régulatrices (qui limitent l'auto-immunité), des niveaux plus bas d'un récepteur prolifératif associé à l'herpès, NKG2C, sur les cellules NK et des fréquences plus élevées d'un sous-ensemble de cellules NK produisant des cytokines.

Cabanas et al. observé une réduction de la fonction des canaux ioniques TRPM3 dans les cellules NK de patients atteints de ME / CFS, ce qui démontre une altération fonctionnelle de ces cellules.

S'appuyant sur leurs travaux antérieurs montrant une expression élevée de CD24, une protéine de signalisation exprimée sur les cellules B, dans les cellules B de patients atteints de ME / CFS, Mensah, et al. ont établi que les cellules B exprimant CD24 étaient plus abondantes chez les patients que les témoins et étaient plus susceptibles de décéder rapidement à la suite d'une exposition à un défi immunologique.

De Meirleir et al. a effectué une analyse rétrospective des tests de laboratoire effectués sur des patients atteints d'EM, identifiant les taux sériques de marqueurs immunitaires CD14, PGE2 et IL-8 comme facteurs permettant de distinguer les patients des témoins sains.

Uhde et al. examiné le sang d'une cohorte nombreuse et rigoureuse pour les niveaux de protéine C-réactive, un marqueur de l'activation immunitaire, mais n'a trouvé aucune différence significative par rapport aux témoins, contrairement aux taux élevés observés chez les patients atteints de la maladie de Lyme.

Nguyen et al. ont identifié deux sous-groupes de patients atteints d'EM / SFC stratifiés par niveaux de norépinéphrine, en notant que les patients aux taux inférieurs éprouvaient une plus grande fatigue et avaient des taux plus élevés de gènes du système immunitaire, protéine C-réactive et TGF-β, alors que ceux présentant une concentration plus élevée en noradrénaline présentaient une modulation des ensembles de gènes autonomes.

Roerink et al. ont tenté de reproduire les résultats de TGF-β élevé dans le sang d'un patient, mais ont découvert que des différences dans le traitement technique des échantillons altéraient cette mesure, facteur qui pourrait expliquer les résultats discordants d'études de cytokines antérieures.

Castro-Marrero et al. ont identifié des taux d'acides gras oméga-3 systématiquement bas chez les patients atteints d'EM / SFC, suggérant un état pro-inflammatoire et un risque cardiovasculaire.

de Vega et al. ont été capables de discriminer différents sous-types de patients atteints de ME / SFC par les modèles de méthylation (une mesure de l'activation d'un gène) dans leurs cellules immunitaires, reliant ces profils à des symptômes spécifiques.

Trivedi et al. ont réalisé une étude épigénétique qui a permis d'identifier les profils de méthylation de l'ADN dans l'EM / SFC reflétant l'expression de gènes impliqués dans l'activation du système immunitaire.

Yang et al. trouvé expression de trois ARN non codants qui sont également connus pour être induite par l'activation immunitaire innée à être élevée dans le sang des patients, dont deux en corrélation avec la gravité de la maladie.

Castro-Marrero et al. ont exploré l'utilité des vésicules extracellulaires (petites parcelles de contenu cellulaire circulant dans le sang) pour servir de biomarqueurs discriminants dans une petite cohorte d'EM / SFC, en trouvant qu'elles étaient plus nombreuses mais de taille plus petite que les témoins.

Mandarano et al. trouvé une diversité légèrement réduite dans la flore intestinale et une légère augmentation des espèces fongiques dans les intestins d'une petite cohorte d'EM / SFC.

Wang et al. différences identifiées dans les profils de microbiome oral des patients atteints du SFC par rapport aux témoins sains.

Rajeevan et al. ont rapporté les résultats d'une vaste étude de surveillance par CDC montrant que les cellules dans le sang des patients atteints de ME / SFC, et en particulier chez les femmes de plus de 45 ans, ont des télomères nettement plus courts (sections d'ADN aux extrémités des chromosomes), mesure du vieillissement prématuré.

Dans une étude prospective chez des adolescents après une infection aiguë à EBV, Pedersen et al. ont constaté que la fatigue 6 mois après l’infection était associée à une sensibilité sensorielle, à une douleur et à une diminution du nombre de pas par jour.

Dans une analyse rétrospective approfondie des résultats de la vaccination anti-HPV chez les adolescentes, Schurink-Van’t Klooster, et al. n'ont pas constaté d'augmentation significative des taux de fatigue persistante ou de SFC après la vaccination.

MALAISE POST EXERTIONNELLE

Les travaux réalisés cette année ont clairement orienté PEM en tant que caractéristique essentielle de l'EM / SFC. Une caractérisation complète de l'expérience de PEM rapportée par les patients a conduit au développement d'une nouvelle instrumentation pour mesurer ses caractéristiques, fournissant une ressource indispensable pour les méthodes de sélection de cohortes de recherche et les résultats rapportés par les patients dans les futurs essais cliniques. Les tentatives de mesure des différences de facteurs biologiques objectifs après un effort ont mis en évidence une activation immunologique correspondant aux déclarations de patients souffrant de MPE.

Moneghetti et al. ont identifié des niveaux élevés de plusieurs cytokines inflammatoires qui distinguent les patients des contrôles sédentaires appariés 18 heures après une épreuve d'effort, impliquant un processus inflammatoire indépendant du déconditionnement.

Polli et al. ont trouvé des associations entre un indicateur d'activation du système immunitaire et une douleur signalée par le patient après le test d'exercice chez le patient et non chez le témoin en bonne santé.

Chu et al. effectué une analyse quantitative de la description par le patient des symptômes ressentis après un effort physique dans le but de mieux définir l’expérience PEM.

Jason et al. a entrepris une enquête sur l’expérience des patients en matière de MEP et a mis au point un nouveau questionnaire permettant d’évaluer l’ampleur, la gravité et les déclencheurs de ces symptômes. Ils ont constaté que le moment de l'apparition de la MPE après l'effort, le type de déclencheur, ainsi que le nombre et la durée des symptômes, étaient tous corrélés au fonctionnement physique général, ce qui montre que les patients les plus gravement handicapés présentent une PEM plus grave.

Une méta-analyse de Brown et al. ont révélé que la MPE est propre aux patients atteints d'EM / SFC par rapport aux témoins de l'étude et constitue donc un trait caractéristique de la maladie.

MÉTABOLIQUE

Des recherches récentes montrent un consensus émergent sur les perturbations de diverses voies métaboliques chez les personnes atteintes d'EM / SFC, indiquant un état hypométabolique. De nouvelles preuves suggèrent des irrégularités dans les voies des lipides et des acides aminés, ainsi que des perturbations dans le métabolisme énergétique, le stress oxydatif, les nucléotides, l'azote et les hormones. Les chercheurs ont également vérifié l'hypothèse selon laquelle un dysfonctionnement métabolique dans les cellules immunitaires pourrait poser des problèmes de fonctionnement du système immunitaire chez les patients atteints d'EM / SFC.

Une analyse à venir des données de quatre études métabolomiques (un ensemble de données issu d'un partenariat avec SMCI, Armstrong et autres (2015), Naviaux et autres (2016), Germain et autres (2017)) a révélé que les différences entre métabolites les concentrations chez les patients et chez les témoins étaient très uniformes dans toutes les études. Fait important, les chercheurs ont été incapables de regrouper les patients en sous-groupes à partir des données de métabolites, ce qui suggère que même s'il peut exister des sous-groupes en ce qui concerne les autres aspects de la maladie, le manque de sous-groupes identifiables basés sur les niveaux de métabolites indique qu'il pourrait y avoir quelque chose de fondamentalement différent. métabolisme de tous les individus atteints d’EM / SFC.

En utilisant des cultures de cellules musculaires in vitro pour approfondir les anomalies métaboliques dans l'EM / SFC, Brown et al. ont constaté que les taux d'ATP n'étaient pas affectés par le traitement à la metformine pour augmenter l'absorption de glucose, mais ont trouvé que les niveaux globaux d'ATP étaient inférieurs chez les patients par rapport aux témoins.

Nagy-Szakal et al. ont comparé des métabolites sanguins avec des profils de microbiome fécal et des symptômes cliniques de MICI pour identifier des profils métaboliques distinguant les patients de contrôles sains, ainsi que de patients avec ou sans MICI.

AUTONOMIQUE, CIRCULATOIRE ET ENDOCRIN

Une série d'études de tests posturaux ont exploré la nature de l'intolérance orthostatique et de l'hypotension vasculaire dans l'EM / SFC, illustrant les différences qui distinguent les patients atteints d'EM / SFC de ceux d'autres affections chroniques impliquant un dysfonctionnement orthostatique. Des études sur le sommeil ont révélé des signes de dysfonctionnement autonome et des études endocriniennes ont montré une diminution des taux de thyroïde et une sensibilité au cortisol.

Rasouli et al. ont rapporté que les patients souffrant du SFC éprouvaient des difficultés comparables au traitement des patients atteints de fibromyalgie à maintenir une posture debout.

Serrador et al. ont constaté que la capacité d’équilibre était altérée par rapport aux témoins et en corrélation avec l’état fonctionnel mais non mental des patients atteints du SFC, et que ceux atteints de fibromyalgie comorbide présentaient une fonction vestibulaire encore réduite.

Miwa et al. observé une altération marquée des performances lors de tests de tolérance assis et debout de 10 minutes chez des patients atteints d'EM, impliquant spécifiquement le déséquilibre en tant qu'influence plus significative de l'intolérance orthostatique que le POTS.

Bozzini, et al. ont détecté un taux d'hypotension significativement élevé chez les patients atteints du SFC.

Richardson et al. démontré la capacité d'un test de temps d'attente pondéré à identifier la gravité de l'EM / SFC.

van Campen et al. ont examiné les données des 10 premières minutes d'un test sur table inclinable de 20 minutes afin de déterminer si un test de durée plus courte pouvait identifier de manière précise le POTS chez les patients atteints d'EM / SFC, mais ont constaté qu'un test abrégé (moins de 10 minutes) n'était pas suffisant.

Roma et al. a déterminé qu'il était nécessaire de rester debout pendant 10 minutes complètes pour diagnostiquer avec précision le POTS et qu'une mesure de fréquence cardiaque supplémentaire de 2 minutes après l'arrêt est particulièrement efficace pour identifier l'affection.

Cambras et al. l'activité réduite et la température cutanée nocturne mesurées ont été mesurées chez des patients atteints d'EM / SFC, mais n'ont pas observé de différences significatives dans les modèles de rythme circadien.

Orjatsalo et al. détecté une pression artérielle élevée et une activité nerveuse sympathique pendant le sommeil ainsi qu'une activité parasympathique plus faible pendant le sommeil profond que les contrôles par ECG.

Castro-Marrero et al. ont constaté que la douleur, le dysfonctionnement autonome et une mauvaise qualité de vie étaient associés à une mauvaise qualité du sommeil dans une grande cohorte.

Ruiz-Núñez, et al. observé une activité systématiquement faible des hormones thyroïdiennes T3 dans une grande cohorte de SFC.

Lynn et al. ont montré que la production de cytokines inflammatoires et la sensibilité à la signalisation des récepteurs des glucocorticoïdes par les hormones stéroïdiennes étaient réduites par rapport aux cellules de contrôle sédentaires sains et aux patients de Sjogren.

FONCTION & QUALITE DE VIE

Plusieurs études chez l'adulte et l'adolescent ont démontré quantitativement le niveau profond de débilité, de mauvaise qualité de vie et l'impact de la stigmatisation sociale ressentie dans l'EM / SFC par rapport à d'autres maladies invalidantes. Une nouvelle instrumentation a été testée pour discerner les niveaux d'activité réduits et l'expérience de la stigmatisation, et l'association de divers symptômes à des niveaux de déficience fonctionnelle a été explorée.

Kingdon et al. Les patients atteints d'EM / SFC sont plus handicapés que ceux atteints de sclérose en plaques.

Knight et al. ont constaté que les adolescents atteints du syndrome de la fatigue chronique avaient une qualité de vie, des résultats scolaires et un taux d'absenté scolaire inférieurs à ceux de leurs pairs en bonne santé.

Gleason et al. ont évalué l'efficacité de plusieurs échelles d'activité pour identifier les seuils d'activité réduite permettant de distinguer les patients des témoins.

Strand et al. ont démontré un lien entre la douleur et une réduction du fonctionnement physique et de la qualité de vie dans une cohorte bien caractérisée.

McManimen et al. ont démontré une association d'idées suicidaires et de dépression avec des interactions sociales peu encourageantes, indiquant que la stigmatisation de la maladie pouvait contribuer à une mauvaise santé psychologique chez certains patients atteints d'EM / SFC.

Terman et al. ont créé une échelle permettant de mesurer la stigmatisation sociale vécue par les patients atteints d'EM / SFC et ont découvert qu'ils étaient très fortement stigmatisés, notamment en raison de l'attribution de leur maladie à des causes psychologiques, ce qui avait entraîné une désorganisation sociale.

CBT & GET

En 2018, il a fallu compter dans les ouvrages traitant de l'efficacité de la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) et de la thérapie par exercices gradués (GET) en tant que traitement de l'EM / SFC. La réanalyse de plusieurs essais de TCC et de GET a mis en évidence des erreurs majeures dans l’approche des auteurs de l’essai, la sélection de certaines mesures de résultats et l’absence de déclaration des effets nocifs, sapant ainsi leurs prétentions sur l’efficacité du traitement. Ces études de réanalyse et les nombreux articles d’opinion qui les ont accompagnées constituent une étape cruciale dans l’équilibrage des bases de la littérature concernant ces thérapies potentiellement néfastes et dans la démystification de la narration psychosomatique qui domine la littérature sur l’EM / SFC depuis des décennies. Leur publication a également initié une révision en cours et des modifications des recommandations cliniques diffusées par plusieurs grandes entités d’enseignement clinique.

Sunnquist et al. ont déterminé que les patients répondant à des définitions de cas plus strictes affichaient un lien plus faible entre activité et déficience, suggérant une incohérence avec le modèle cognitivo-comportemental selon lequel les croyances des patients en matière de maladie et leur déconditionnement conduisent à leur expérience de fatigue.

Dans une nouvelle analyse des données originales de l’essai PACE, Wilshire, et al. ont montré que les thérapies CBT et GET n’avaient eu que des effets modestes selon les rapports subjectifs d’une durée inférieure à 2 ans et que les taux de récupération étaient faibles, contrairement à ce qui avait été rapporté à l’origine par les auteurs de l’essai.

Une nouvelle analyse de l’essai FatigGo de Vink et al. ont montré que les auteurs de l'étude avaient écarté les mesures objectives d'activité dans leurs résultats, illustrant ainsi que la TCC était un traitement inefficace.

L’étude pilote réalisée par Broadbent et ses collaborateurs sur l’activité aquatique chez 11 patients a montré une amélioration de plusieurs paramètres physiques et une réduction de la fatigue et de la douleur sans exacerbation des symptômes, ce qui indique qu’une activité auto-rythmée de faible intensité peut être bénéfique sur le plan physique.