Sa pilule de longévité ne fonctionnera pas pour elle

La recherche sur les traitements du vieillissement continue de produire de profondes variations dans la façon dont les sujets masculins et féminins répondent.

Illustration de Nicolás Ortega

Un médicament permet aux souris de vivre 8% plus longtemps, mais seulement si elles sont de sexe masculin. Les souris femelles tirent à peu près autant d'avantages d'un traitement totalement différent, qui ne fait rien pour les hommes.

Ces problèmes ne sont pas ponctuels dans la recherche sur la longévité. Un nombre croissant de recherches scientifiques suggèrent que vieillir se déroule de manière très différente chez les hommes et les femmes. Pour faire des progrès significatifs dans la lutte contre les maladies associées au vieillissement, les chercheurs devront mieux comprendre et traiter ces disparités entre les sexes.

«Les hommes et les femmes sont des organismes plus différents que ceux que nous avions initialement appréciés, notamment en ce qui concerne la longévité», explique David Sinclair, généticien et codirecteur du Centre Paul F. Glenn pour les mécanismes biologiques du vieillissement à la Harvard Medical School.

L'espérance de vie des femmes est généralement plus longue que celle des hommes. Aux États-Unis, une fille née en 2014 pouvait espérer vivre au-delà de 81 ans, alors qu'un garçon survivrait probablement cinq ans de moins, à 76,5 ans. Il en va de même chez d’autres primates d’ordre supérieur, y compris les singes et les singes, selon les recherches, bien que le schéma ne soit pas uniforme chez les autres espèces de mammifères.

Mais la recherche anti-âge précoce, comme la plupart des recherches scientifiques, ne portait que sur les animaux mâles. Même lorsque leurs expériences se déroulaient dans des boîtes de Pétri, les scientifiques utilisaient généralement des cellules de mâles.

«Pendant des années, les gens ne pensaient tout simplement pas qu’il y aurait une différence», déclare Derek Huffman, professeur agrégé de pharmacologie moléculaire et de médecine au collège de médecine Albert Einstein de New York. "Je pense que nous découvrons que c'est une hypothèse très dangereuse à faire."

Au début des années 90, les National Institutes of Health des États-Unis ont commencé à exiger que les essais cliniques financés par la femme soient équilibrés. Mais en 2014, les instituts ont compris que la recherche fondamentale était encore largement orientée vers les animaux mâles. Francis Collins, le chef du NIH, a demandé plus d'équilibre. «Nous en sommes maintenant au point où vous ne pouvez pas faire d’étude sérieuse sans inclure les femmes», explique Sinclair, qui ajoute que cela a pratiquement doublé le coût de la recherche.

Une fois qu'ils ont commencé à chercher, les chercheurs en longévité ont réalisé que les animaux mâles et femelles réagissaient très différemment aux médicaments destinés à promouvoir un vieillissement en bonne santé. Par exemple, les souris mâles vivent environ 8% plus longtemps si on leur donnait l'équivalent d'une aspirine à faible dose par jour; souris femelles ne voient pas un tel avantage. De même, il a été démontré qu'une forme faible d'oestrogène appelée 17α-estradiol prolongeait la vie des souris mâles et ne faisait rien pour les femelles.

"Il ne semble y avoir aucune rime ou raison."

Les souris femelles, quant à elles, vivent 14% plus longtemps que prévu lorsqu'elles reçoivent de la rapamycine, utilisée pour prévenir le rejet d'organes après une greffe de rein, tandis que les hommes bénéficient d'un sursaut de 9%. Et dans une étude publiée en juin dans Nature Communications, Huffman a montré que l’hormone de croissance IGF-1 prolonge de 9% la durée de vie en bonne santé des souris femelles, alors qu’elle en fait peu pour les souris mâles.

"Il ne semble y avoir aucune rime ou raison", dit Sinclair.

Brian Kennedy, directeur du centre pour le vieillissement en bonne santé de l'Université nationale de Singapour et professeur à l'Institut de recherche sur le vieillissement Buck à Novato, en Californie, semble également présenter des disparités. «Je pense qu'il y aura une correspondance entre ce que nous voyons chez la souris et chez l'homme», dit-il.

Il y a beaucoup de spéculations sur les raisons, mais aucune preuve tangible.

L'hypothèse immédiate est que la différence concerne les hormones. Les hommes sont exposés à une vie de testostérone; les femelles à l'œstrogène. Des études montrent que les hommes qui ont été castrés vivent plus longtemps que les hommes qui ne l’ont pas été, ce qui suggère que la testostérone pourrait raccourcir la durée de vie.

Le système immunitaire semble également jouer un rôle crucial - et dépendant du sexe - dans le vieillissement. Le système immunitaire masculin semble s'affaiblir plus rapidement que ses homologues féminins, dit Huffman. Et les médicaments qui traitent l'inflammation semblent procurer plus d'avantages en termes de longévité aux hommes qu'aux femmes - du moins chez les souris.

«Nous en sommes maintenant au point où vous ne pouvez pas faire d’étude sérieuse sans inclure les femmes.»

Une chose particulièrement étrange chez les humains est que, bien que les femmes vivent plus longtemps, elles sont néanmoins plus sujettes à des affections misérables mais non mortelles telles que l'arthrite, dit Huffman. Les maladies mortelles telles que les maladies cardiaques et le cancer frappent plus souvent les hommes. (Bien que la maladie d’Alzheimer frappe plus les femmes que les hommes, pour des raisons inconnues.)

Huffman n’explique pas clairement ce paradoxe. "C’est une histoire qui reste à raconter."

Longévité ultra-personnalisée

Pour compliquer davantage cette image, les différences entre les sexes ne se manifestent pas toujours. Dans une étude publiée lundi dans Nature Medicine, les souris des deux sexes ont eu la même augmentation de la durée de vie en bonne santé grâce à des médicaments éliminant les cellules dites «sénescentes», trop vieilles ou endommagées pour se reproduire.

Pourquoi cela pourrait-il être? James Kirkland, l’auteur principal du journal et directeur du Centre sur le vieillissement Robert et Arlene Kogod de la Mayo Clinic, explique que c’est peut-être parce que la sénescence est un processus biologique si fondamental qu’il touche les deux sexes de manière égale. Mais il ne sait vraiment pas. (Kirkland dit qu'il ne recommanderait pas aux gens de prendre des médicaments «sénolytiques» pour éliminer ces cellules sénescentes, car les effets secondaires restent largement inexplorés.)

Kennedy s’est demandé si l’activité des gènes sur le chromosome Y pouvait expliquer les différences entre les hommes et les femmes au cours du vieillissement. (Les hommes ont un chromosome X et un Y; les femmes ont deux X). Il bricole maintenant avec le chromosome sexuel de la souris - fabriquant des hommes avec XX, par exemple, pour voir si la différence disparaît.

Les différences entre les sexes devraient également rappeler, selon Kennedy, que les chercheurs doivent également tenir compte des variations en fonction de l'origine ethnique et d'autres facteurs. S'il a raison, traiter le vieillissement sera comme dans la plupart des domaines de la médecine: il devra être personnalisé de différentes manières. La longévité ne sera pas aussi facile à atteindre que de simplement donner à tous la même pilule.

Cette histoire a été mise à jour le 16 juillet pour corriger la description de la raison de prudence invoquée par Kirkland au sujet des médicaments sénolytiques.