La sous-représentation de vous dans la recherche médicale

Ou, pourquoi un médicament qui m'aide pourrait te tuer

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Vous pensez probablement que prendre quotidiennement une aspirine pour bébé réduira votre risque de développer un caillot sanguin. Vous l’avez probablement entendu mille fois. C’est l’une de ces connaissances médicales courantes. Mais voici le problème: cela ne fonctionne pas chez environ un tiers des gens et les médecins ne savent pas pourquoi. C’est un phénomène appelé résistance à l’aspirine, et les personnes qui en souffrent ne bénéficient pas des bienfaits du médicament contre les caillots sanguins. Mais pour les personnes qui répondent à l'aspirine, cela fonctionne plutôt bien.

Au niveau individuel, la résistance à l’aspirine est évidemment très importante. Mais de grands essais contrôlés randomisés suppriment ces facteurs individuels importants, conduisant à des conclusions génériques qui ne s’appliquent pas à une grande bande de patients. Simplifions un peu les choses pour essayer de comprendre comment cela fonctionne. Nous examinerons ensuite certains facteurs individuels qui ne sont pas pris en compte par les conclusions de la recherche au sens large.

Dans l’optique d’une expérience de pensée, supposons que la résistance à l’aspirine soit binaire: l’aspirine fonctionne pour vous ou ne fonctionne pas. Supposons maintenant que les chercheurs prélèvent un échantillon aléatoire de 100 personnes, les divisent au hasard en deux groupes de 50 et attribuent à un groupe un placebo et à l’autre une aspirine. Après un an, il y avait 20% moins de caillots sanguins dans le groupe aspirine que dans le groupe placebo. Quelles conclusions tirent les chercheurs? Bien sûr, cette aspirine réduit les caillots sanguins d'un cinquième par rapport au placebo.

Mais ce n’est pas bien.

La résistance à l'aspirine aurait été répartie également entre les groupes aléatoires, de sorte que les résultats représentent «une certaine» résistance à l'aspirine. Mais si, au niveau individuel, la résistance à l’aspirine est binaire, l’avantage serait théoriquement soit nul, soit un nombre beaucoup plus grand que 20%.

Bien que cette expérience de pensée soit très simplifiée, elle sert à illustrer le problème de la sous-représentation d'importantes caractéristiques individuelles dans les conclusions d'une recherche à grande échelle.

Ce que nous avons commencé à réaliser au cours des dernières décennies, c'est à quel point chaque personne est unique. Et nous n’avons pas de bons systèmes en place pour prendre en compte ces facteurs individuels dans la recherche en santé. Il n’ya pas si longtemps, les scientifiques ont supposé qu’une fois que nous aurions déterminé la séquence génétique humaine, les prouesses médicales miraculeuses deviendraient banales et les médicaments étonnants guérissant tout le monde se développeraient rapidement. Eh bien, nous avons trouvé la séquence du génome humain en 2001, et nous n’avons toujours pas mis au point ces traitements miracles.

Les scientifiques réalisent maintenant que le problème tient en partie à ce que nous appelons l'épigénétique. Les processus épigénétiques régulent les effets réels de nos gènes en modulant la vitesse à laquelle les gènes sont transformés en protéines. Même des jumeaux identiques, dont la séquence de gènes est partagée, s'avèrent souvent très différents en raison de l'épigénétique. Notre façon de réagir à un médicament donné a également beaucoup à voir avec l'épigénétique.

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De nombreux facteurs influent sur l’épigénétique - ce que vous mangez, votre environnement, les médicaments que vous prenez, etc. Cependant, un facteur rend cette question plus compliquée: le microbiome d’une personne influe également sur son épigénétique. Votre microbiome comprend tous les organismes non humains dans et sur votre corps. Vous êtes composé d'au moins autant de cellules non humaines que de cellules humaines.

Et c’est là que cela devient incroyablement complexe: le génome cumulatif du microbiome, appelé métagénome, est bien plus grand que le génome humain et est influencé par ses propres processus épigénétiques.

La signification de tout cela est la suivante: il n'y a pas deux individus sur la planète dont la génétique, l'épigénétique, le microbiome, le métagénome et la méta-épigénétique correspondent exactement. Et toutes ces choses influencent notre façon de réagir aux médicaments.

Revenons maintenant à la recherche médicale. La warfarine est un anticoagulant utilisé pour prévenir les caillots sanguins. Les médecins le prescrivent aux personnes souffrant d'anomalies du rythme cardiaque pour empêcher la formation de caillots sanguins dans l'une des cavités de leur cœur. Le problème est que cela tue certaines personnes en rompant les vaisseaux sanguins dans leur cerveau. Cela se traduit par un faible risque lorsque les patients sont informés des effets secondaires potentiels du médicament. On leur dit que le «risque» est inférieur à 1%. Mais pour les personnes qui font exploser un vaisseau sanguin et meurent après avoir commencé la warfarine, le risque n’est pas de 1% - il est de 100%. Encore une fois, c’est un résultat binaire au niveau individuel. Vous ne pouvez pas être mort à 1% - vous êtes soit mort, soit pas.

Alors, qu'est-ce qui détermine qui tue la warfarine? Il est impossible de dire - une combinaison de tous les longs mots «certains» que j'ai mentionnés ci-dessus. Les chercheurs tentent d’ajuster les données de leur étude afin d’identifier certains facteurs susceptibles d’accroître ou de diminuer la réaction d’une personne à un médicament donné. Cependant, il est impossible que nous puissions jamais rendre compte du caractère unique qui découle des interactions des «omes» de chaque personne. Quel que soit le taux d'efficacité et les effets indésirables observés dans un essai de grande envergure, si un résultat défavorable se produit pour vous, votre risque est de 100%, et il est impossible de le prédire.

Examinons quelques exemples concrets montrant comment des facteurs individuels, au-delà de notre compréhension, influencent la réponse aux médicaments. Prenez les statines qui réduisent le cholestérol. Ils font partie des médicaments les plus fréquemment prescrits sur la planète. Pour la plupart des gens, ils abaissent le taux de LDL-cholestérol sans causer de problèmes (du moins à court terme). Mais pour certains, ils provoquent des crampes musculaires horribles. Là encore, les statisticiens nous disent que le «risque» est d'environ 5% qu'une personne donnée risque de développer des crampes musculaires. C’est encore faux - vous faites ou vous n’avez pas de crampes. Les facteurs individuels qui déterminent qui crampes et qui ne sont pas au-delà de la compréhension des chercheurs.

La metformine, un médicament de première ligne utilisé pour traiter le diabète, est un autre exemple. Cela fonctionne bien chez la plupart des gens, mais certaines personnes développent une aberration métabolique potentiellement fatale, appelée acidose lactique, lorsqu'elles prennent de la metformine. Il s’agit d’un événement peu fréquent dans une population à l’étude, mais chaque individu contracte ou non la maladie. Par ailleurs, la metformine est également intéressante car nous avons récemment compris que, même si elle existe depuis très longtemps, nous ne comprenons pas comment cela fonctionne. Des recherches récentes ont montré que c’est le microbiome dans l’intestin qui facilite la plupart des avantages de la metformine, bien que la manière dont il se comporte.

En quoi sommes-nous différents au niveau «-ome»? Compte tenu de la complexité, il est difficile de savoir avec certitude. Cependant, il est juste de dire: très différent. En s'intéressant uniquement à la diversité du microbiome chez les individus en bonne santé, les chercheurs ont découvert en 2016 plus d'un ordre de grandeur de la différence dans la composition des organismes constituant le microbiome.

C’est un problème majeur pour la recherche médicale conventionnelle qui repose sur des essais cliniques contrôlés randomisés de plus en plus volumineux. Dans la conception même de l’essai randomisé, nous avons estompé les différences individuelles clairement importantes entre les personnes, et il en résulte parfois que des personnes meurent.

Mais une autre préoccupation se pose lorsque l’on considère à quel point chacun de nous est différent. Si un médicament a un effet évident sur de grands groupes de personnes sélectionnées au hasard, il doit être extrêmement puissant pour éclipser la variabilité «individuelle». Il n’est donc pas surprenant que nous découvrions si souvent que les médicaments que nous pensions jadis considérés comme sûrs et efficaces sont réellement dangereux (cf. Vioxx). Et les essais d’approbation des médicaments sont loin d’être suffisamment longs pour que nous puissions observer les effets néfastes à long terme dus à la variabilité interindividuelle.

Alors que de plus en plus d’argent sont injectés dans le financement d’essais de plus en plus importants et que l’édifice de la «médecine fondée sur des preuves» produit plus de médicaments nouvellement approuvés que jamais, il se peut que certaines personnes prennent actuellement des médicaments qui conduiront à une catastrophe désastreuse. conséquences à long terme dues à la variabilité interindividuelle.

Mais il y a un avantage à comprendre les implications de notre unicité dans le contexte de la recherche médicale. La prochaine fois que vous verrez des manchettes de journaux vantant une amélioration de 30% de ceci ou de cela avec le dernier médicament, souvenez-vous que ce nombre a été obtenu en éliminant des couches d'unicité individuelle et en entassant les participants à l'étude dans une boîte en forme de courbe en cloche. Les êtres humains ne sont pas absolument compatibles avec les statistiques médicales basées sur la distribution normale, et il y aura toujours des aberrants pour des raisons que nous ne comprendrons pas parfaitement.

La santé et les soins de santé doivent être adaptés à chaque individu. Pour le patient, cela signifie conscience de soi et volonté de communiquer avec vos médecins. Pour les médecins, cela signifie ne pas être aussi prompt à être frustré par des patients non conformes ou non sensibles, et être ouvert à s'écarter des recommandations de référence qui se sont dégagées des données d'essais randomisés.